Il 24 dicembre 1983, a soli vent'anni, si sposa con una truccatrice di 5 anni più grande, Lori Ann Allison, sorella di un membro dei Kids. Il matrimonio non funziona e due anni dopo i due si lasciano rimanendo comunque amici. Nel 1984, Depp conosce l'amico di Lori, Nicolas Cage, nipote tra l'altro del regista Francis Ford Coppola; Nicolas vede in Johnny un volto da attore e lo incoraggia per primo a tentare una carriera nella recitazione, intravedendo il suo potenziale successo; gli presenta infatti la sua agente che, convincendolo a fare un provino, lo avvia così sulla strada del cinema. Johnny va al provino per l'horror Nightmare: dal profondo della notte ("Nightmare on Elm Street") di Wes Craven, gli viene data una parte da imparare in una notte, e la mattina dopo viene ingaggiato. La scena più incredibile del film ha proprio lui come protagonista che, addormentatosi nella sua stanza, viene letteralmente ingoiato dal letto e poi risputato fuori completamente cosparso di sangue.
Nel 1987, dopo l'abbandono di Jeff Yagher nella serie
televisiva americana 21
Jump Street, balza avanti a tutti gli altri nomi per il
ruolo dell'agente Tom Hanson.Depp diventa il personaggio più
popolare e amato della serie, dai giovani ma soprattutto dalle
ragazze. Dapprima sconosciuto, diventa un vero e proprio idolo.
Riceve 10.000 lettere al giorno dalle sue fans.
La notorietà, il successo, i soldi e la fama non soddisfano l'animo impetuoso ed inquieto di Johnny, profondamente infelice e frustrato, che si sente intrappolato nel ruolo del bel ragazzo da piccolo schermo. Così, dopo tre anni, lascia la serie 21 Jump Street. Per Depp fu una liberazione e giurò che da lì in poi avrebbe fatto solo cose in cui credeva veramente. Sarà un caso che il primo film che girerà mentre ancora recitava nella serie sarà Cry Baby di John Waters uscito nel 1990, una sorta di Grease che ridicolizza le star per teen-ager. Inizia così per Johnny la sua carriera di outsider sempre pronto a mettersi in gioco nei panni di perdenti e diversi, ribelli e sognatori.
Il suo vero pigmalione artistico altri non è che il tenebroso regista Tim Burton che lo sceglie come protagonista di una pellicola tratta da un suo racconto per l'infanzia ("Morte malinconica del bambino ostrica e altre storie"): Edward Mani di Forbice ("Edward Scissorhands") (1990), una favola post moderna. La storia di questo Pinocchio dark, cresciuto in completa solitudine dopo la morte del suo creatore e portato fra i "normali" da una venditrice Avon, conquisterà il mondo intero, facendo diventare l'attore dal volto da eterno adolescente (che per studiare la parte si è ispirato a Charlot) una star di fama internazionale. Sul set del film, che attirò il favore della critica, non solo nasce il lungo sodalizio con il regista Tim Burton, forte tanto da diventarne l'alter ego, ma anche un'importante relazione con Winona Ryder (sua compagna per quattro anni, dal 1989 al 1993, erano insieme da sei mesi quando hanno cominciato a girare il film di Burton), per la quale si fa addirittura tatuare "Winona forever" sul braccio, che poi farà trasformare con un'operazione chirurgica in "Wino forever", cioè "ubriaco per sempre". Conoscere John Waters e Tim Burton, due registi visionari, concede a Depp la possibilità di esprimersi veramente, di dimostrare il suo grande talento, dando inizio ad una carriera degna di entrare a far parte a pieno titolo della storia del cinema.
Molto abile nella selezione dei ruoli da interpretare, sempre atipici, dark e anomali, non lo è altrettanto nella selezione delle amicizie. Infatti durante i primi anni '90, Johnny che è, assieme a Jenco, il proprietario del leggendario club The Viper Room, al numero 8852 del Sunset Boulevard, fece del cameratismo con River Phoenix ed entrarono nel giro della cocaina, pur non sviluppandone una vera e propria dipendenza. Di fatto, nel 2005 dichiarò:
Fu proprio la morte di Phoenix, avvenuta sul marciapiede per un'overdose all'uscita dal suo locale, a spingere Depp a cambiare diametralmente stile di vita. Johnny ha sul suo avambraccio sinistro sette o otto cicatrici auto-inferte. A questo proposito, nel 1993, in una intervista su Talk, ha spiegato il motivo del suo autolesionismo:
Dopo la relazione tormentata con la modella Kate Moss e le colleghe Sherilyn Fenn, Juliette Lewis e Jennifer Grey, sembra aver trovato finalmente una compagna fissa: Vanessa Paradis attrice e cantante francese conosciuta a Parigi e con la quale vive dal 1998. Il 27 maggio 1999 è nata la loro prima bambina, Lily-Rose Melody. Johnny è talmente legato alla figlia da aver dichiarato di aver iniziato a vivere veramente solo dopo la sua nascita. Il 19 novembre 1999 ha ricevuto una "stella" nella Hollywood Walk of Fame; in questa occasione disse "Adesso tutti potranno calpestarmi", sottolineando sarcasticamente la sua visione del mondo di Hollywood.
Nonostante nel 1999 venga arrestato per la seconda volta dopo aver fatto a pugni con dei paparazzi all'uscita di un ristorante londinese dove si trovava con la fidanzata Vanessa Paradis, la sua reputazione professionale è impeccabile, tanto che la Francia decide di omaggiarlo con un César onorario. Sempre nel 1999 interpreta Jack Kerouac in The Source - Sulla strada, il ricercatore Dean Corso alle prese col paranormale in La nona porta di Roman Polanski e l'inquietante e misterioso comandante Spencer Armacost in La moglie dell'astronauta.
Nonostante la frenetica attività in campo cinematografico, la sua vera passione rimane la chitarra al punto che ha suonato per il gruppo inglese degli "Oasis" la canzone Fade In-Out e il suo nome appare anche nei credits dell'album Be Here Now.
Ad inizio 2000 è nelle sale italiane anche con un thriller
epico, leggendario e scuro, dal titolo Il mistero di Sleepy
Hollow, dove interpreta Ichabod Crane, film al quale ha
partecipato dopo aver rifiutato persino il ruolo di Neo in Matrix.
Depp è la controtendenza e il suo originale soprannome,
autoscelto, aiuta ad individuare il carattere dell'artista: Mr.
Stench ovvero Signor Puzzo, ha spiegato che questo
soprannome ha un puro sfondo ironico:
Film a parte, negli ultimi anni novanta è rimasto sotto la luce dei riflettori anche a causa dei numerosi scandali ed arresti avvenuti qualche anno prima: per aver pestato dei paparazzi, aver distrutto la stanza di un hotel di New York ed i forti commenti politici sugli Stati Uniti. È spesso considerato da alcuni un sex symbol, nonostante egli abbia dichiarato di odiare d'essere definito tale. Inoltre è assai noto per la sua incredibile capacità di recitare in modo perfetto ruoli fuori dal comune e per aver sempre scelto ruoli difficili da comprendere senza curarsi dell'opinione pubblica. Ma il fenomeno Depp è inarrestabile, la sua fama cresce film dopo film: nel 2000, l'attore americano ha interpretato lo zingaro Cesar in The Man Who Cried - L'uomo che pianse di Sally Potter, il Tenente Victor in Prima che sia notte di Julian Schnabel e recita al fianco dell'attrice Juliette Binoche nella commedia romantica Chocolat. Torna con Blow proseguendo poi con La vera storia di Jack lo squartatore. Roman Polanski ha commentato il modo di lavorare di Depp e il suo talento: "Johnny ha l’allure di una volpe, occhi lupeschi, sorriso incantatore, carisma formidabile. Johnny non fa niente, o per lo meno sembra non far niente, ed è bravissimo proprio per questo, oltre ad essere eccezionalmente bello. Ha la capacità di dare ritmo al personaggio in maniera spontanea. Arriva sul set e recita la sua parte senza mai perdere la concentrazione tra una ripresa e l’altra."
Il 9 aprile 2002 dalla coppia Depp-Paradis è nato il secondo figlio, Jack John Christopher Depp III. Sembra che la paternità abbia trasformato il ribelle in un tranquillo padre di famiglia che ha scelto di vivere in campagna in Francia.
Johnny è inoltre proprietario (con Sean Penn, John Malkovich e Mick Hucknall) del ristorante "Man-Ray", collocato nel centro di Parigi e possiede un castello pseudogotico alquanto singolare sul Sunset Boulevard di Beverly Hills acquistato nel 1995, dopo anni di nomadismo, per una "modesta" cifra pari a 2 milioni e 300 000 dollari, e appartenuto in precedenza all'attore che interpretava Dracula al cinema, Bela Lugosi.
Nel 2006 Depp tornò a interpretare il ruolo di Jack Sparrow. Il 7 luglio 2006 uscì nelle sale americane Pirati dei Caraibi - La maledizione del forziere fantasma (Pirates of the Caribbean: Dead Man's Chest) che negli USA incassò 135,5 milioni di dollari nei soli primi tre giorni di proiezione diventando così il film che incassò maggiormente nel primo weekend di uscita. Il terzo episodio, Pirati dei Caraibi - Ai confini del mondo ("Pirates of the Caribbean: At World's End"), uscì nelle sale americane il 24 maggio 2007. Depp rivelò il suo attaccamento al Capitano Jack Sparrow dichiarando che Sparrow è "definitivamente una grande parte di me" ed esprimendo il desiderio di interpretare nuovamente il ruolo. Depp ha inoltre dato voce al personaggio di Sparrow nel videogame Pirati dei Caraibi: La leggenda di Jack Sparrow.
Riguardo alla sua esperienza nel ruolo del capitano Jack Sparrow, Johnny Depp dice:
Nel 2007 è stato protagonista in Sweeney Todd - Il diabolico barbiere di Fleet Street, diretto da Tim Burton e affiancato per la terza volta dall'attrice Helena Bonham Carter, dove interpreta un barbiere ingiustamente imprigionato nell'Inghilterra vittoriana e desideroso di vendetta; questo ruolo che gli vale la terza nomination all'Oscar e la vittoria di un Golden Globe per il miglior attore in un film commedia o musicale.
In seguito alla morte dell'attore Heath Ledger, Depp ha interpretato insieme a Jude Law e Colin Farrell il ruolo di Ledger nel film Parnassus - L'uomo che voleva ingannare il diavolo. Nel 2009 Depp ha anche interpretato il ruolo del criminale americano John Dillinger nel film Nemico pubblico - Public Enemies e ha lavorato al film The Rum Diary - Cronache di una passione, uscito nel 2011 nel quale interpreta la parte del giornalista alcolizzato Paul Kemp. The Rum Diary - Cronache di una passione è tratto dal romanzo di Hunter S. Thompson.
Sono circolate voci secondo cui la Tribeca Productions, casa di produzione di Robert De Niro stia preparando un film in cui Depp dovrebbe interpretare il ruolo del cantante dei Queen Freddie Mercury. Conferme sono arrivate anche da Brian May, chitarrista dei Queen. La parte del cantante sarebbe però andata a Sacha Baron Cohen.
Gli è stato proposto per 10 milioni di dollari di essere il testimonial nella pubblicità dei Condom per prevenire le morti di AIDS nei paesi del terzo mondo. L'attore ha poi rifiutato l'offerta.
Nel 2008 gli sono stati assegnati ben due MTV Movie Awards come miglior attore comico per il ruolo di Jack Sparrow in Pirati dei Caraibi - Ai confini del mondo e miglior cattivo per il ruolo del barbiere assassino nel musical horror Sweeney Todd - Il diabolico barbiere di Fleet Street.
Nel 2010 Depp partecipa a Alice in Wonderland di Tim Burton. Qui l'attore tramite il motion capture interpreta il Cappellaio Matto. Per Depp e Burton si prospetta un nuovo progetto di cui ha discusso il produttore Richard Zanuck, sarebbe una versione cinematografica della simil-soap-opera leggermente orrorifica dal titolo Dark Shadows, andata in onda negli States dal 1966 al 1971. Depp, veste i panni di Barnabas Collins il vampiro, personaggio centrale della produzione originale.[
Attraverso la sua società di produzione, la Infinitum Nihil, Johnny Depp si è assicurato i diritti cinematografici del romanzo di Nick Tosches La mano di Dante, un complesso noir pubblicato in Italia da Mondadori di cui da tempo Depp è dichiarato fan. Nel film che ne verrà tratto, lo stesso Depp dovrebbe essere tra gli interpreti principali, nei panni di Tosches.
Nel 2010 recita al fianco di Angelina Jolie nel film The Tourist, in uscita nelle sale il 10 dicembre 2010. Nello stesso anno prende parte al sequel de Pirati dei Caraibi - Ai confini del mondo, intitolato Pirati dei Caraibi - Oltre i confini del mare, uscito nelle sale a maggio 2011. Nell'ottobre dello stesso anno gli sceneggiatori hanno confermato un quinto capitolo della saga, affermando di aver iniziato la stesura della sceneggiatura. Nel 2011 presta la voce al camaleonte del film d'animazione Rango, diretto da Gore Verbinski e a cui partecipa anche Isla Fisher. Nel 2012 è protagonista di Dark Shadows di Tim Burton, in uscita l'11 maggio 2012.
In un'intervista con Larry King andata in onda sulla CNN nell'ottobre del 2011, poco prima dell'uscita del film The Rum Diary - Cronache di una passione, ha indicato Marlon Brando come suo mentore.
Sempre nel 2012 interpreta il ruolo di Tonto nel colossal western targato Disney The Lone Ranger, diretto da Gore Verbinski. Le riprese sono iniziate verso fine febbraio, il film è uscito il 31 maggio 2013 ed è costato a Depp la nomination al Razzie Award al peggior attore protagonista.
Nel 2014 Depp partecipa allo sci-fi Trascendence prodotto da Christopher Nolan, che si rivela un flop, e al musical campione di incassi e pluripremiato Into the Woods, dove interpreta attraverso il motion capture il lupo cattivo.
Riveste il ruolo di protagonista, nel 2015, nel film di David Koepp, Mortdecai, ispirato alla serie di romanzi di Kyril Bonfiglioli.
« Non crescerei mai i miei figli a Hollywood. Nessun
bambino dovrebbe crescere lì. »
« Non sono mai stato un cocainomane. Ma ho
preso un sacco di medicine e bevuto tanto alcol. Cercavo
di stordirmi per non sentire la mia confusione. Era
stupido, lo so, ma è una cosa umana.»
« Il mio corpo è un diario in un certo senso. È come
usano fare i marinai per i quali ogni tatuaggio
significava qualcosa. Un determinato periodo della vita,
un evento bello o brutto, viene inciso sulla propria
carne. Se lo si fa da soli con un coltello o ci si fa fare
un tatuaggio da un artista professionista è la stessa
cosa. »